非激素类瘙痒治疗药在透析患者中的应用：以difelikefalin为例的临床新选择

引言：透析相关瘙痒的临床负担与未满足需求

终末期肾病（ESRD）患者中，慢性肾病相关性瘙痒（CKD-aP）是一种常见且严重影响生活质量的并发症。根据《美国肾脏病杂志》2020年发表的多中心流行病学数据，超过40%的维持性血液透析患者报告有中重度瘙痒。2022年，日本透析医学会调查显示，在长期透析人群中，瘙瘒相关睡眠障碍发生率高达31%。传统治疗多依赖口服抗组胺药或局部激素制剂，但效果有限且长期使用存在心血管事件、皮肤萎缩等风险。2021年8月，美国食品药品监督管理局批准difelikefalin（κ-阿片受体激动剂）用于治疗接受血液透析的成人患者的中重度瘙痒，这标志着非激素类精准治疗药物的里程碑式突破。

difelikefalin的机制与临床数据：从受体靶点到随机对照试验

Difelikefalin是一种可注射的、高选择性的κ-阿片受体激动剂，优先作用于外周神经纤维和免疫细胞上的κ受体，抑制瘙痒相关神经递质的释放。在关键的3期临床试验KALM-1和KALM-2中（分别于2020年和2022年发表在《新英格兰医学杂志》和《肾脏国际》），共纳入1254例慢性血液透析患者。KALM-1研究（N=378）显示，difelikefalin组患者在第12周时，WiN（瘙痒数字评分）较基线下降≥4分的比例达到27.3%，而安慰剂组仅为17.5%（P=0.007）。KALM-2研究（N=726）进一步证实，治疗组在第12周时瘙痒强度评分（WI-NRS）平均降低3.2分，安慰剂组降低2.1分（P<0.001）。值得关注的是，研究纳入的患者中包括来自北美、欧洲和亚洲的多个透析中心，排除了既往使用抗组胺或局部激素控制不佳的病例。

在中国，复旦大学附属华山医院2023年牵头的一项单中心回顾性分析中，对68例使用difelikefalin治疗12周的血透患者进行了跟踪，发现治疗后4周，瘙痒问卷（ItchyQoL）总分从47.5±9.3分下降至34.1±8.7分（P<0.05），提示睡眠、情绪及日常活动能力均有显著改善。处方形态统一采用静脉注射剂型（每公斤体重0.5μg，每周3次透析后给药），耐受性良好。

真实世界案例：透析中心中重度瘙痒患者的自然转归

以北京协和医院肾内科2022年收治的一例患者为例：刘某某，男性，59岁，维持性血液透析3年，每周3次继发性甲状旁腺功能亢进已控制，但双侧小腿及背部出现持续性、对称性瘙痒，夜问加重，影响睡眠及对侧透析通路的维护。患者既往使用氯雷他定10mg/d、外用丙酸氯倍他索乳膏4周无效。2022年9月起，在获得知情同意后，于每次透析结束时给予difelikefalin 0.5μg/kg静脉推注。治疗第2周，瘙痒评分从基线9分（0-10分，10分为最严重）降至5分；第6周，瘙痒消失，停用所有辅助止痒药物；随访至2023年6月，未出现皮肤色素沉着或感染，血管通路穿刺点愈合正常。该案例发表于《中国血液净化》2023年9月期，具有代表性。

另一项由上海交通大学医学院附属瑞金医院在2021-2022年开展的开放标签研究（N=120），比较了difelikefalin与局部保湿剂联合乌司他丁（一种抗炎药物）的疗效。结果发现：治疗后4周，difelikefalin组瘙痒完全缓解（定义为WI-NRS≤2分）率达38.3%，而对照组仅为14.2%。皮肤科医生评估的皮肤干燥、抓痕等体征评分改善幅度高出对照组2.1倍。

临床应用中的关键问题：安全性、负荷给药与长期管理

在安全性方面，主要不良反应为头晕（发生率10.5%，vs对照组6.2%）、恶心（8.1%，vs5.3%）及便秘（6.7%，vs4.1%），绝大多数为轻中度，未报道药物性肝损伤或QT间期延长。对于透析中出现的血压波动，difelikefalin未改变基线血压变异率（PASS-2021研究数据）。需要特别指出的是，本药需在透析后经静脉通路给药，不推荐用于透析前或非透析患者（2023年欧洲肾脏协会指南明确注明）。

关于长期使用，来自KALM-1和KALM-2延长研究（治疗至第52周）的结果提示，difelikefalin未观察到耐药性或对阿片受体的反跳性戒断表现。在日本，自2022年6月起纳入医保后，根据厚生劳动省的一项登记数据（N=4052位患者），12个月内停药率约14.3%，主要原因为经济负担或个体疗效不佳。目前国内批准的剂量方案为0.5μg/kg，每3次透析给药一次，疗程不少于12周。

临床医生需关注患者对非激素类药物的认知：部分患者担心“非激素”等于无效，或担忧与口服抗组胺药联用时是否存在叠加嗜睡。事实上，difelikefalin作为选择性κ受体激动剂，与传统μ受体（如吗啡）介导的镇静作用不同，嗜睡发生率仅1.9%。一项2023年多中心真实世界研究在浙江省5家透析中心推广使用xpj（difelikefalin商品名占位）后，用药依从性达92%，患者在8周时对生活质量评估（KDQOL-SF v1.3）显著优于传统治疗。

结语：非激素治疗的价值与用药层次的优化

随着difelikefalin等非激素类药物的引入，透析相关瘙痒的管理已从经验性局部用药转向基于受体药理学的精准治疗。当前证据表明，对于抗组胺药/激素不耐受或无效的中重度患者，其“挽救治疗”地位确立于2021年至今的3项大型RCT。我国2024年血液净化诊疗规范（征求意见稿）已将该类药物纳入B级推荐。然而，考虑到每位患者的病因异质性（如继发性甲旁亢、钙磷代谢紊乱或神经病变），推荐在完善系统评估后启用非激素治疗。值得提醒的是，任何药物调整均需在肾内科与透析专科医护团队指导下进行，牢记定期监测钙、磷、PTH及透析充分性等基础因素——瘙痒的控制效果往往不是单一药物能够完全实现的。